诺奖成果难以转化为实际应用，RNAi 技术的历程带来什么启示？

每年诺贝尔奖揭晓之时，获奖的生物医学研究都势必会受到大量的炒作，而这很可能会带来一些麻烦，因为期望越高，失望越大——而将实验发现转化为实际药物的过程往往是漫长而曲折的。

撰文  Meghana Keshavan

翻译  陆静怡

审校  张士超

RNA 干扰（RNAi）技术的发展历程可谓一波三折：它曾经斩获包括诺奖在内的无数奖项，获得数十亿美元的资助，却迟迟难以将科研成果转化为药物——至少对于投资者来说，不够快。

不过在获得诺贝尔奖的十年后，RNAi 技术又重回众人的视线：第一批应用该技术来抑制致病基因表达的药物，最早将会在明年得到美国政府的批准。然而它所经历的波折为其他受到过度宣传和盛赞的科学成果——从癌症疫苗到光遗传学，再到 CRISPR 基因编辑技术等诺贝尔奖的有力竞争者——提出了警示。

“我向你保证，上帝创造 RNAi 时，不是用它来制药的，”在剑桥研究 RNAi 技术的 Alnylam 生物制药公司 CEO John Maraganore 说道，“我们得自己想办法把它转化为药物。”

从线虫开始的探寻

RNAi 的故事是从线虫实验开始的。上世纪九十年代初，几名研究人员在研究秀丽新小杆线虫的基因表达时发现，利用线虫的 RNA 可以阻断基因表达。1998 年，Andrew Fire 和 Craig Mello 共同在《自然》杂志上发表了轰动性的论文，称 RNAi 可以使线虫的基因沉默。这项研究对药物开发有着深远的影响。

许多疾病的发生都是由蛋白质异常引起的。传统的药物往往是以将这些蛋白质从体内剔除为目的。但 RNAi 疗法与此不同，理论上，它能通过使相应编码基因沉默来阻断异常蛋白质的合成。

兴奋的研究者们仿照 Fire 和 Mello 线虫实验的方法，开始尝试控制哺乳动物细胞基因的表达，并最终在 2001 年获得了成功。随后，新兴的生物科技公司开始孜孜不倦地研究如何将 RNAi 技术转化为药物。

Maraganore 说，Alnylam 公司的早期团队包括几名研究员和一群专利代理人——RNAi 技术在当时非常热门，所以 Alnylam 想要得到尽可能多的知识产权。“那是段‘泡沫时期’，一段对 RNAi 怀着满腔热忱的时光。”

患者、研究者、乃至举足轻重的投资者都曾将 RNAi 视作医学领域的下一个突破，但这项技术身上的光环，已经远超实际。

密切关注 RNAi 技术的自由分析师 Dirk Haussecker 说：“我认为大部分人并不清楚自己为什么感到兴奋，也不清楚这项技术未来还有怎样的路要走。”

诺奖带来的负担

随着 RNAi 技术的走红，诺奖如约而至。

马萨诸塞大学的研究者 Mello，以及时任斯坦福大学教授的 Fire，共同获得了 2006 年的诺贝尔奖——距离他们宣告线虫实验的成功仅仅过了八年。

整个领域都沸腾了。风险投资商早先已经在 RNAi 技术上投入了大笔资金，而此时，大型制药公司的资金也纷纷涌入——最为突出的是，默克公司斥资 11 亿美元收购了 RNAi 新兴企业 Sirna Therapeutic。

“这让很多人感到兴奋，因为他们认为这么高的开价说明 RNAi 很快就会发挥作用。” Haussecker 说道。

“诺贝尔奖是把双刃剑，”RNAi 相关公司 Dicerna 制药的 CEO、Sirna 的早期投资者之一 Doug Fambrough 表示，“我们很享受诺贝尔奖带来的好处，但同样也面临着期望带来的压力。”

事实很快就说明，RNAi 还有很长的路要走。

他们遇到了巨大的难关：如何把药物输送到特定的细胞。

研究者们清楚地意识到了面前的障碍，却还是拼命实验，把刚刚在实验室中得到验证的药物迅速投入临床试验。

“我认为许多早期的试验都是计划不周的，很多人只是为了成为所谓的第一个而去做试验，”斯坦福大学的基因疗法教授 Mark Kay 表示，“我相信大部分有理性并且了解这个领域的的人都知道这些试验并不会成功。”

这些实验性的药物在人体内引发了危险的副作用，而这在动物实验中并未出现。结果显示，这些药物很难轻易被输送到体内特定的细胞，最终变得无效甚至有害。

到 2010 年，这项技术已经深陷泥潭。

投资了五亿美元的罗氏制药公司决定从这个领域抽身，而辉瑞制药和雅培最终也在犹豫中退出。Alnylam 同样也处在低谷，不过他们的管理层下定决心，要继续走下去。

“世人认为我们已经没有希望了。”Maraganore 说道。

尽管前景黯淡、药商兴趣减退，Maraganore 并没有非常担心。“大型制药公司真的一点都不善于创新，”他说，“他们没有恒心、没有勇气去把诸如 RNAi、CAR-T（免疫疗法）和 CRISPR 这样的技术应用到药物上。”

2014 年，默克公司放弃 RNAi 的研发并出售了 Sirna，这个当年价值十多亿美元的生物科技公司仅仅卖出了 1.75 亿现金和股票的预付款价格。

革命性技术的新希望

在获得诺贝尔奖十年后的今天，RNAi 技术又看到了希望。

相较于过去各大公司争相投资 RNAi 技术的盛况，如今只有寥寥几个投资商的 RNAi 领域依旧略显冷清。然而许多大型制药商正在陆续回归：美国安进公司前不久与 Arrowhead 制药公司签订了一项价值 6.47 亿美元的协议，用来研发心血管疾病相关的 RNAi 疗法。

另一方面，在投入了十亿多美元的研究资金后，Alnylam 的一种 RNAi 药物终于进入了晚期临床试验阶段，该药物用于治疗一种由异常折叠的蛋白质堆积所引发的罕见致命疾病。

Maraganore 对这种药物很有信心，认为它大概能在明年得到美国食品及药品管理局（FDA）的许可，因此，Alnylam 公司最近已经开始在波斯顿南部建造批量生产该药物的设施。这家公司还在筹备许多其他药物，用于治疗胆固醇过高和罕见的出血障碍等疾病。

RNAi 的研发历程是否为那些热切关注着诺贝尔奖热门项目的投资商、患者提供了启示？

有，那就是：请耐心一点。

即便是最有前途的技术，也需要几十年的时间来发展。例如曾令三位科学家获得 1984 年诺贝尔奖的单克隆抗体技术，一直到获奖近二十年以后才被成功应用于医疗。如今，单克隆抗体技术拥有价值数十亿美元的市场，多数集中在癌症治疗领域。

再比如光遗传技术（一项利用光来控制细胞的技术）和 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，它们都被视为诺奖的有力竞争者，却也都还处于研发的初期。光遗传技术前不久才进行了第一次临床试验，尝试治疗先天性失明。而 CRISPR 的研究者们也是在最近才拿到了人体试验所需要的数个许可。

对于 RNAi，诺贝尔得主 Phil Sharp 表示，他非常希望该技术最终能够帮助到患者。

Sharp 是 Alnylam 公司的联合创始人之一，因在上世纪七十年代发现 RNA 剪接而获得 1993 年的诺贝尔奖。15 年前，他证实 RNAi 技术可以应用于哺乳动物细胞，而即便还需要几年时间才能让这种革命性的药物真正作用于患者，在他看来，也并不算难以接受。

“我已经做了五十年的科研，所以这对我来说这并不算太漫长。”Sharp 说道，“我不认为这项技术仅仅是一个小的进步——在我眼里，它是药理学的一次变革。”

原文链接：

https://www.statnews.com/2016/09/29/nobel-prize-rnai-biotech

阅读更多

▽ 故事

▽ 论文推荐

▽ 中文摘要

---

内容合作请联系

[e-mail]

---

这里是“科学美国人”中文版《环球科学》服务科研人的微信号“科研圈”。我们：

· 关注科学进展与科研生态

· 推荐重要前沿研究

· 发布科研招聘

· 推送学术讲座与会议预告。

欢迎长按二维码关注。